Revista El Dolor 51 | Julio 2008 - Año 18 | Originales

Dosis de Gabapentoides en Manejo del Dolor Neu Pacientes de la Unidad de Dolor y Cuidados Palia Clínico de la Universidad de Chile

Resumen

Introducción: EI doIor neuropático es uno de Ios sindromes doIorosos más compIejos. Su tratamiento farmacoIógico es refractario a Ios tratamientos convencionaIes, pero actuaImente eI uso de fármacos neuromoduIadores, como Ios gabapentoides, han mostrado efectividad en eI manejo anaIgésico de esta patoIogía, no estando aún descritas en nuestro país Ias dosis terapéuticas de gabapentoides para eI manejo deI doIor neuropático.
Objetivo: Determinar Ia dosis de gabapentoides utiIizada en manejo deI doIor neuropático en pacientes ambuIatorios atendidos en Ia Unidad de DoIor y Cuidados PaIiativos deI HospitaI CIínico Universidad de ChiIe. Material: Se reaIizó un estudio descriptivo-prospectivo de Ios pacientes con diagnóstico de doIor neuropático, atendidos ambuIatoriamente en Ia Unidad de DoIor y Cuidados PaIiativos, durante eI periodo marzo 2008 a febrero de 2009. Se reaIizó eI tratamiento farmacoIógico en base aI modeIo de escaIera anaIgésica. Luego deI seguimiento, se anaIizaron variabIes demográficas, cIínicas y eI tratamiento farmacoIógico prescrito, definiéndose como eficacia anaIgésica, disminución en Ia intensidad deI doIor en puntuación de escaIa visuaI anáIoga, disminución de puntaje en cuestionario DN4, funcionaIidad en escaIa Karnofsky y mejoría deI insomnio. Se reaIizó anáIisis con test de Student y test de WiIcoxon para datos emparejados, en programa estadístico Stata versión 10.0 ®, considerando un p-vaIue significativo <0,05.
Resultados: Durante eI periodo estudiado, ingresaron un totaI de 96 pacientes. De eIIos, cumpIieron con criterio de doIor neuropático definitivo y registros compIetos un totaI de 86 (89,6%), Ios que constituyeron Ia muestra finaI de este estudio.
Se encontraron 62 (72,1%) pacientes de sexo femenino, con un promedio de edad de 55,3 ± 14,8 (28 - 84) años y 24 (27,9%) pacientes de sexo
mascuIino con edad promedio de 54,8 ± 19,3 (18 - 84), sin diferencias significativas por sexo (p=0,88). Los diagnósticos principaIes fue Iumbaciática (16%) y fibromiaIgia (16%), sin diferencias por sexo entre Ios diagnósticos. Las dosis finaIes aIcanzadas, Iuego de Ia tituIación con gabapentoides, fueron de 693,3 ± 367,4 mg para gabapentina y 168,8
± 87,3 mg para pregabaIina. En reIación a Ios instrumentos apIicados, Ia intensidad deI doIor medida en puntuación de Ia EVA y en Ia escaIa DN4 se Iogró disminuir significativamente (p<0,01) en un 61,1% (7,2 v/s 2,8) y 68,9% (5,8 v/s 1,8), respectivamente. EI insomnio severo disminuyó desde un 76% a un 8% p<0,001 y no se encontraron diferencias significativas en Ia puntuación de Ia escaIa de funcionaIidad de Karnofsky. Discusión: Los gabapentoides, junto a una anaIgesia basada en modeIo de Ia escaIera anaIgésica, nos ofrecen una nueva herramienta efectiva para eI aIivio deI doIor en pacientes con doIor neuropático, por Io que debería considerarse a Ios gabapentoides como fármacos coadyuvantes de primera Iínea en pacientes con doIor neuropático.
Palabras Clave: DoIor, Gabapentina, PregabaIina
 

Abstract

Introduction: Neuropathic pain is one of the most compIex pain disorders and aIso resistant to conventionaI drug therapy, however, the use of neuromoduIating drugs such as gabapentoids have shown to be effective in pain management. Therapeutic gabapentoid dosage for managing neuropathic pain has not been described in ChiIe.
Objective: To determine the dose of gabapentoids to has to be used to manage neuropathic pain in outpatients undergoing treatment at the Pain and PaIIiative Care Unit of Universidad de ChiIe HospitaI.
Materials: A descriptive prospective study of outpatients of the Pain and PaIIiative Care Unit diagnosed with neuropathic pain was conducted within a period of time starting March 2008 through February 2009. SubsequentIy, demographic, cIinicaI, and drug therapy variabIes were anaIyzed, defining as anaIgesia efficiency the reduction of pain intensity according to the visuaI anaIogue scaIe, a reduced DN4 questionnaire score, functionaIity in Karnofky scaIe, and improvements in terms of insomnia. AnaIysis was made using Student and WiIcoxon tests for paired data in statisticaI program Stata 10.0 ®, with a significant p-vaIue <0,05.
Results: A totaI 96 patients were studied within the term mentioned above. From this totaI, 86 (89.6%) patients compIied with a definitive neuropathic pain criterion and fuII records, which were the finaI sampIe of this study. No significant differences per gender were found among the 62 (72.1%) femaIe patients whose average age was 55.3±14.8 (28
- 84) and the 24 (27.9%) maIe patients whose average age was 54.8±19.3 (18 - 84). The main diagnoses were Iumbago (16%) and fibromyaIgia (16%), but no differences per gender were found. The finaI doses determined after using gabapentoids were 693.3±367.4 mg. for gabapentin and 168.8±87.3 for pregabaIin. In connection with the instruments appIied, the intensity of pain scored according to EVA scaIe and DN4 scaIe were significantIy reduced (p<0.01) in 61.1% (7.2 v/s 2.8) and 68.9% (5.8 v/s 1.8), respectiveIy (Figures 1 and 2). Severe insomnia was reduced from 76 to 8% p<0.001 and no significant score differences in Karnofsky functionaIity scaIe were found.
Discussion: Gabapentoids aIong with anaIgesia based on the anaIgesic scaIe modeI offer us a new and effective tooI to reIieve pain in patients diagnosed with neuropathic pain. This is the reason gabapentoids shouId be regarded as first Iine drugs to heIp patients with neuropathic pain.
Key words: Pain, Gabapentin, PregabaIin
 

Introducción

Actualmente, el dolor está definido por la IASP (International Association for the Study of Pain) como una experiencia sensorial y emocional no placentera, asociada con daño tisular actual o potencial, o descrita en términos de ese daño (IASP, 1979). El dolor, conceptualmente, puede clasificarse en dolor nociceptivo y neuropático, el primero referido a una respuesta fisiológica a la activación normal de estímulos nociceptivos (mecánicos, térmicos o químicos) (Merskey H, 1986); y el dolor neuropático, que se define, desde 1994, por la IASP como: "Dolor producido por una lesión o disfunción del sistema nervioso" (Merskey H, 1994). Una nueva definición está siendo propuesta desde 2006, por el grupo de interés en dolor neuropático de la IASP "The Neuropathic Pain Special Interest Group" (NeuPSIG), quienes redefinen el dolor neuropático como: "dolor producido como una consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta el sistema somatosensorial" (Baron R, 2007).
El dolor neuropático es un problema de salud pública que se ha subestimado, debido a la escasez de estudios de prevalencias de la patología; en Estados Unidos, se estima que unos 4 millones de personas lo presentan (Mailis) y se calcula que el 1,5% de la población mundial lo padece (Bennett GJ, 1997). El costo anual de su tratamiento llega a los US$ 17.350, cifra considerada tres veces superior que el costo del tratamiento de otros tipos de dolor (Berger A, 2004).
El dolor neuropático es uno de los sindromes dolorosos más complejos, agrupa a numerosas enfermedades que lo pueden manifestar y diversos mecanismos fisiopatológicos se encuentran involucrados en su génesis, por lo que el tratamiento farmacológico del dolor neuropático es complicado y, en general, no se dispone en la práctica clínica actual de fármacos muy eficaces, teniendo una baja tasa de respuesta a las terapias analgésicas convencionales (Cherny NI, 1994).
La terapia farmacológica actual considera el uso de diferentes grupos farmacológicos como: antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS), antiepilépticos, anestésicos locales y opiáceos, entre otros; y como terapia no farmacológica se utiliza la fisioterapia, la neuroestimulación eléctrica transcutánea (TENS), estimulación medular, bloqueos nerviosos, infiltraciones peridurales, algunas intervenciones neuroquirúrgicas e incluso acupuntura (Collins SD, 2005; Martínez-Salio A, 2001). El tratamiento debe ser individualizado, según respuesta de cada paciente, considerándose como uso de primera línea los gabapentoides (gabapentina y pregabalina), fármacos neuromoduladores que, por su mecanismo de acción, son capaces de disminuir la excitabilidad del sistema nervioso (Backonja M, 2004).
El mecanismo de acción de los gabapentoides más aceptado hasta el momento es la interacción con subunidades a26 de los canales de calcio, la que expresa 4 isoformas, siendo la 1 y 2 las que poseen afinidad por gabapentina y pregabalina; mecanismo que desencadena la reducción de la liberación de neurotransmisores, llevando a una disminución de la hiperexcitabilidad neuronal (Markman JD, 2006; Gilron, 2006). Específicamente, la gabapentina actúa por varios mecanismos de acción: incrementa la concentración y la velocidad de síntesis de GABA a nivel cerebral; se liga a un subtipo de canal de potasio denominado Kir3,1/3,2, provocando una hiperpolarización de las células nerviosas, lo que lleva a una disminución de la
 
transmisión del impulso nervioso (Bertrand S, 2001; Baños JE, 2002); bloquea la activación de los receptores para glutamato (Yonn MH, 1999; Carlton XM, 1998), reduciendo la liberación de glutamato a nivel del asta posterior de la médula espinal (Shimoyama M, 2000) y se acopla a la subunidad a26 (Gee N, 1996), mecanismo por el cual bloquearía los canales de calcio presinápticos, inhibiendo la liberación de neurotransmisores en diversas áreas del SNC (Freynhagen R, 2005).
La pregabalina reduce la liberación de varios neurotransmisores como glutamato, noradrenalina y sustancia P, a través de la unión a la subunidad a26 de los canales de calcio voltaje-dependientes, con una afinidad 6 veces más potente que gabapentina (Freynhagen R, 2005), resultando en un potente efecto analgésico, ansiolítico y anticonvulsivante (Rosenstock J, 2004; Frampton JE, 2005).
Ambos gabapentoides son absorbidos a nivel intestinal, lo que genera una saturación de su absorción, llevando a que su biodisponibilidad varíe inversamente con la dosis; para gabapentina, dosis de 300 mg. tienen una biodisponibilidad de aproximadamente 60%; mientras que en dosis de 600 mg, su biodisponibilidad disminuye a un 45%. La pregabalina, por su parte, experimenta una farmacocinética más lineal, por lo que su biodisponibilidad puede llegar a ser superior al 90% (Rose MA, 2002; Dirks J, 2002). Las dosis terapéuticas de estos fármacos son bastante variables entre los estudios, mostrándose efectividad con gabapentina entre 300 a 3600 mg/día; y pregabalina entre 75 a 600 mg/día (González-Escalada JR, 2005;
Straube S, 2008).
En nuestro país no se encuentran aún descritas las dosis terapéuticas de gabapentoides para el manejo del dolor neuropático, por lo que el objetivo del presente estudio es determinar la dosis de gabapentoides utilizadas en manejo del dolor neuropático en pacientes ambulatorios atendidos en la Unidad de Dolor y Cuidados Paliativos del Hospital Clínico Universidad de Chile.
 

Materiales y Métodos

Diseño: Se realizó un estudio descriptivo-prospectivo de los pacientes con diagnóstico de dolor neuropático atendidos ambulatoriamente en la Unidad de Dolor y Cuidados Paliativos, durante el periodo marzo 2008 a febrero de 2009.

Pacientes: La totalidad de los pacientes ingresaron a nuestra unidad derivados desde un médico tratante especialista en neurología, neurocirugía, fisiatría, reumatología, dermatología o traumatología, con diagnóstico de dolor neuropático, con al menos 1 mes de evolución. Al ingreso a la unidad, se les realizó una entrevista estructurada por enfermería y una consulta por médico, confirmándose el diagnóstico médico principal y la presencia de dolor neuropático según instrumento diagnóstico DN4 (Bouhassira D, 2005) y los nuevos criterios para el diagnóstico de dolor neuropático presentados en el 10º International Conference on the Mechanisms and Treatment of Neuropathic Pain, que propone un sistema de gradación para el dolor neuropático, que va desde un diagnóstico "definitivo", diagnóstico "probable" hasta un diagnóstico "posible". Este sistema de gradación es propuesto para el uso cotidiano en la práctica clínica, ensayos clínicos y estudios epidemiológicos. Los criterios que deben ser evaluados por cada paciente son: 1) Dolor con una distribución neuroanatómica convincente. 2) Historia de una lesión o enfermedad relevante que afecte el sistema somatosensorial periférico o central. 3) Demostración convincente de la distribución neuroanatómica por al menos un test confirmatorio de dolor neuropático. Los exámenes confirmatorios incluyen a) examen clínico-neurológico, test cuantitativos sensoriales, test electrofisiológicos como electroneurografía (sensorial) o potenciales evocados. 4) Demostración de una lesión o enfermedad relevante por al menos un test confirmatorio de dolor neuropático. Los exámenes diagnósticos incluyen: criterios IHS de neuralgia del trigémino, análisis de LCR, resonancia magnética, exámenes electrofisiológicos (electroneurografía motor/sensorial), evidencia neuroanatómica intraoperatoria y/o biopsia.
El sistema de gradación para el diagnóstico de dolor neuropático establece: dolor neuropático definitivo, todos los criterios del 1 al 4; dolor neuropático probable, criterios 1 y 2 o criterio 3 ó 4; y dolor neuropático posible, criterios 1 y 2 sin evidencia confirmatoria para 3 ó 4. Si obtenemos un diagnóstico "definitivo o probable", se puede afirmar que estamos ante la presencia de diagnóstico de dolor  neuropático  (Rolf-Detlef T,  2007). A todos los pacientes se les solicitó previamente un consentimiento informado escrito para el registro de los datos y posterior utilización en este estudio.

Tratamiento: Se realizó el tratamiento farmacológico en base al modelo de escalera analgésica (EA) propuesta por la Organización Mundial de la Salud (OMS), sin aplicar restricciones farmacológicas especiales. Este modelo es en un esquema de tratamiento progresivo del dolor, en que se consideran los peldaños analgésicos según nivel de dolor en puntaje de la Escala Visual Análoga (EVA), estando ampliamente validado su uso (Schug SA, 1990; Walker VA, 1988; Zech DFJ, 2005) y caracterizada por la eficacia y seguridad en el manejo analgésico de los pacientes, obteniéndose control del dolor en un 80% de los casos (Ventafridda V, 1987; Millar E, 2004).
El modelo de la EA consiste en 3 peldaños, donde se clasifica a los pacientes según la intensidad del dolor, en base al puntaje en la EVA. El primer peldaño recomienda el tratamiento del dolor leve (puntaje EVA 1 a 3) con el uso de analgésicos no opioides, como acetaminofeno, ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no esteroidales. El segundo peldaño (puntaje EVA 4 a 6) agrega el uso de agentes opioides débiles, en combinación con los del primer peldaño, para el manejo de dolor moderado. En el tercer peldaño para los dolores severos (puntaje EVA 7 a 10), se recomienda el uso de opioides potentes. Además, en todos los peldaños se considera el uso de agentes coadyuvantes como antieméticos, procinéticos, anticonvulsivantes,
 
antidepresivos, etc (WHO, 1986).
Los pacientes fueron seguidos por un periodo mínimo de 3 meses, con consulta médica con una frecuencia mínima mensual para seguimiento y ajuste en su terapia farmacológica. La totalidad de los pacientes fueron manejados por un equipo multidisciplinario, considerando evaluación por psiquiatría, psicología y/o fisiatría, según correspondiese.

Proceso obtención de datos: Se registraron los datos demográficos, clínicos y terapia farmacológica de los pacientes al ingreso a la Unidad de Dolor y Cuidados Paliativos y durante su periodo de seguimiento.
Para la medición de la intensidad del dolor se utilizó la Escala Visual Análoga (EVA) consistente en una línea recta, habitualmente de 10 cms de longitud, con las leyendas "sin dolor" y "dolor máximo" en cada extremo, graduada numéricamente de 0 a 10 por el reverso. El paciente anota en la línea el grado de dolor que siente de acuerdo a su percepción individual, midiendo el dolor en milimetros desde el punto cero (sin dolor) (Chapman CR, 1985; Huskisson EC, 1974).
En el seguimiento del dolor neuropático se utilizó DN4, instrumento creado y validado en Francia por Bouhassira. Corresponde a un cuestionario de aplicación sencilla, compuesto de 10 preguntas de respuesta afirmativa o negativa, que contempla siete preguntas de sintomatología clínica y tres de examen físico. Por cada respuesta afirmativa se obtiene 1 punto y si es negativa se obtiene 0 punto. Se realiza diagnóstico de dolor neuropático con 4 o más puntos.
Se evaluó capacidad funcional de los pacientes con Karnofsky, instrumento que permite medir la capacidad de los pacientes de realizar las actividades rutinarias de la vida diaria. Los puntajes de la escala de rendimiento de oscilan entre 0 y 100. Un puntaje más alto significa que el paciente tiene mejor capacidad de realizar las actividades cotidianas (Schag CC, 1984). Para evaluar la presencia de insomnio, basándonos en estudios de Ford et al, definimos insomnio leve como trastorno del sueño ocasional, con una frecuencia menor a diaria; insomnio moderado, trastorno del sueño diariamente; e insomnio severo, trastorno del sueño con repercusiones en la calidad de vida y presencia de síntomas como irritabilidad y somnolencia diurna. Durante el estudio se registraron datos referentes a los efectos secundarios, que aparecieron relacionados con la administración del tratamiento farmacológico prescrito. Todos los registros fueron tabulados en Microsoft Office Excel ® 2007.

Análisis Estadístico: Se realizó análisis descriptivo de las características de los pacientes y posterior análisis con test de Student y test de Wilcoxon para datos emparejados. El procesamiento y análisis de datos se realizó utilizando el programa estadístico Stata versión 10.0 ®, considerando un p-value significativo <0,05.
 

Resultados

Durante el periodo estudiado, ingresaron un total de 96 pacientes a control ambulatorio a la Unidad de Dolor y Cuidados Paliativos del Hospital Clínico de la Universidad de Chile. Cumplieron con criterio de dolor neuropático definitivo, probable o posible, 89 (92,7%) pacientes, de los cuales se logró tener registros y seguimiento completo a un total de 86 (96,6%) de ellos, los que constituyeron la muestra final de este estudio.
Se encontraron 62 (72,1%) pacientes de sexo femenino, con un promedio de edad de 55,3 ± 14,8 (28 - 84) años y 24 (27,9%) pacientes de sexo masculino, con edad promedio de 54,8 ± 19,3 (18 - 84), sin diferencias significativas por edad (p= 0,88). Un total de 78 (90,7%) pacientes tuvieron un dolor crónico benigno y 8 (9,3%) tuvieron un dolor de causa oncológica. El diagnóstico específico de ingreso principal fue lumbago con ciática (16%) y fibromialgia (16%), sin diferencias por sexo entre los diagnósticos. El resto de patologías de ingreso se
 

presentan en la Tabla 1. El seguimiento promedio de cada paciente fue de 167,7 ± 17,9 días (IC 133,3 - 202,1), con un promedio de 3,9 ± 0,3 consultas por pacientes (IC 3,3 - 4,5).
En relación al tratamiento farmacológico, la gran mayoría de los pacientes, 80 (93%), al ingreso presentaron una intensidad de dolor moderada o severa, por lo que se inició tratamiento con opioides, basándose en el modelo de la escalera analgésica de la OMS, siendo el más utilizado el tramadol. El tratamiento final, con las respectivas dosis promedio de mantención, se presenta en la Tabla 2. Los coadyuvantes fueron utilizados en la totalidad de la muestra, convirtiéndose el paracetamol en el analgésico coadyuvante más utilizado junto a la benzodiazepinas (Tabla 3). De los 86 pacientes, encontramos un total de 70 (81,4%) pacientes
 

con dolor neuropático definitivo o probable, a los cuales se les indicó el uso de gabapentoides, iniciándose la titulación con 300 mg de gabapentina o 75 mg de pregabalina cada noche, aumentando la dosis diaria total al doble, cada 1 semana, hasta conseguir una intensidad de dolor leve. Las dosis finales alcanzadas, luego de la titulación, fueron de 693,3 ± 367,4 mg para gabapentina y 168,8 ± 87,3 mg para pregabalina (Tabla 4).

En relación a los instrumento aplicados, la intensidad del dolor medida en puntuación de la EVA y en la escala DN4 se logró disminuir significativamente (p<0,01) en un 61,1% (7,2 v/s 2,8)
y 68,9% (5,8 v/s 1,8),  respectivamente,  Figura  1  y  2. El insomnio severo disminuyó desde un 76% a un 8% (p<0,001) (Figura 3) y no se encontraron diferencias significativas en la puntuación de la escala de funcionalidad de Karnofsky (Figura 4). En 17 (19,7%) pacientes encontramos efectos secundarios. Los atribuibles al tratamiento opioide fueron constipación 10 (11,6%), náuseas 2 (2,3%) y vómitos 1 (1,1%). Solamente en 1 paciente se debió descontinuar tratamiento con tramadol gotas por emesis recurrente, siendo manejada con buprenorfina transdérmica. Y los atribuíbles a los gabapentoides fueron somnolencia 4 (5,7%),
 

edema leve de extremidades inferiores 2 (2,8%) y 1 (1,4%) crisis hipertensiva, la que requirió atención en servicio de urgencia. Este caso se produjo al cambiar de fabricante en la prescripción del fármaco.

Discusión

En el tratamiento del dolor neuropático se han utilizado múltiples estrategias farmacológicas para su manejo, principalmente antidepresivos tricíclicos, opioides, antiepilépticos y AINES, con éxitos muy variables entre los estudios (Johnson RW, 2003; Gilron I, 2005). Los primeros, según revisiones de Hempenstall et al (2005), en 4 estudios randomizados sobre un total de 248 pacientes mostraron que al utilizar amitriptilina, nortriptilina y/o desipramina se obtenía un beneficio en el 46,5% de los pacientes, frente a un 9,2% al compararlos con placebo (Hempenstall K, 2005), pero su uso se ve limitado por los efectos adversos y sus interacciones con otros fármacos (Johnson RW, 2003). La efectividad de los opioides en manejo del dolor neuropático es controvertida, Boureau et al (2003) demostraron la eficacia de tramadol oral en el tratamiento del dolor neuropático, producido por neuralgia postherpética, al obtener remisión del dolor en un 77% de pacientes v/s un 56%, al ser comparado con placebo. Otros opioides como morfina oral y oxicodona, han mostrado efectividad en la reducción del dolor en un 41% y 58%, respectivamente (Watson CP, 1998; Raja SN, 2002).
El uso combinado de opioides y antidepresivos tricíclicos en manejo de dolor neuropático fue estudiado por Raja et al., mediante la comparación del uso de morfina asociada a nortriptilina en un estudio randomizado, controlado con placebo, concluyendo que los opioides y los antidepresivos tricíclicos producían alivio del dolor entre el 32% y 38% de los pacientes (Raja SN, 2002).
Luego de la introducción de los gabapentoides en manejo del dolor, un ensayo clínico a gran escala de Rowbotham M. et al en 1998, que evaluó el uso de gabapentina en neuralgia postherpética, mostró efectividad no sólo en manejo del dolor, sino también en los trastornos del sueño asociados al dolor neuropático (Rowbotham M, 1998). Datos similares a lo encontrado en nuestro estudio, donde se redujo considerablemente la intensidad de dolor y el porcentaje de pacientes con insomnio severo.
Posteriormente, en el año 2001 Rice y Maton, en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, donde se evaluó la eficacia y seguridad de gabapentina 1800 mg o 2400 mg al día, se reportó una reducción de más del 50% en la intensidad del dolor, con ambas dosis (Rice AS,  2001). Por su parte, la eficacia de pregabalina ha sido demostrada en dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo en pacientes con neuralgia postherpética de tres y seis meses de evolución, utilizando dosis de 150 a 600 mg. al día (Doorkin RH, 2003; Sabatowski R, 2004). Al analizar las dosis óptimas para manejo del dolor, estudios muestran que el porcentaje de pacientes en los que la puntuación del dolor disminuye en al menos un 50% es del 26%, 28% y 53% para los tratados con dosis de pregabalina de 150, 300 y 600 mg/día, respectivamente; frente a un valor medio del 18% en los grupos tratados con placebo (Horga de la Parte JF, 2006). En nuestros pacientes, las dosis de gabapentoides en las cuales encontramos analgesia efectiva fue a los 693,3 ± 367,4 mg/día para gabapentina, y 168,8 ± 87,3 mg/día para pregabalina, lo que es considerablemenrte menor a lo reportado por otros estudios extranjeros. Creemos que esto pudiera deberse a una farmacocinética distinta de los gabapentoides en nuestra población.
Al evaluar la efectividad de gabapentina versus pregabalina, estudios preclínicos sugieren que la pregabalina presentaría una mayor actividad analgésica y menores interacciones farmacológicas. Pero en la actualidad no se han realizado ensayos clínicos que comparen ambos fármacos (Blommel M, 2007). En relación a los efectos adversos de la terapia con gabapentoides, se ha evaluado el perfil de seguridad de la pregabalina en ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, en pacientes con neuropatía diabética y pacientes con neuralgia postherpética, mostrando que los mareos, somnolencia y edema de extremidades son los efectos adversos más frecuentes y que raramente llevan a la descontinuación del tratamiento (Rodríguez MJ, 2007), efectos adversos similares a los encontrados en nuestra serie de pacientes.
La eficacia de la utilización conjunta de opioides y gabapentoides fue estudiada por Gilron et al en el año 2005, al comparar la utilización de morfina, gabapentina y su combinación en 57 pacientes con dolor neuropático, demostrando que la combinación de ambos fármacos obtenía mejores resultados a menores dosis, que el uso de ellos por separado (Gilron I, 2005). Creemos que en nuestra serie alcanzamos una significativa eficacia analgésica al utilizar el concepto de analgesia multimodal en el manejo del dolor, ya que al utilizar distintas familias de fármacos enfrentamos los diversos mecanismos fisiopatológicos implicados en la producción del dolor. Y al utilizar combinaciones farmacológicas a bajas dosis, evitamos reacciones adversas dadas por las elevadas dosis en monoterapia de un fármaco en particular.
 
Por lo que los gabapentoides (gabapentina y pregabalina) junto a una analgesia opioide, nos ofrecen una nueva herramienta efectiva para el alivio del dolor en pacientes con dolor neuropático, por lo debería considerarse a los gabapentoides como fármacos coadyuvantes de primera línea en pacientes con dolor neuropático.
 

Conflicto de Intereses

Dr. Juan PabIo Miranda OIivares Unidad de DoIor y Cuidados PaIiativos HospitaI CIínico Universidad de ChiIe Santiago, ChiIe. juanpabIomirandaoIivares@gmaiI.com 56 - 2 - 9788824

Referencias Bibliográficas

1.    Backonja M. NeuromoduIating drugs for the symptomatic treatment of neuropathic pain. Curr Pain Headache Rep 2004; 8: 212-6.
2.    Baños JE, MaIouf. Gabapentina: nuevos avances en torno a su mecanismo de acción. Abstracts deI V Congreso de Ia Sociedad EspañoIa deI DoIor. SaIamanca 2002; 56-7.
3.    Baron R, Bistre S, Dostrovsky J et aI. NeuPSIG Management Comitee. Neuropathic Pain: Redefinition and grading system for cIinicaI and research purposes. NeuroIogy. 2007.
4.    Bennett GJ. Neuropathic Pain: an Overview. In: Borsook, D, ed. MoIecuIar NeurobioIogy of Pain. SeattIe, Wash: IASP Press; 1997:109-113.
5.    Berger A, Dukes EM, Oster G. CIinicaI characteristics and economic costs of patients with painfuI neuropathic disorders. J Pain. 2004 Apr;5(3):143-9.
6.    Bertrand S, SuIIivan R et aI. g-Aminobutyric acid tipe B receptors with specific heterodimer composition and postsynaptic actions in hippocampaI neurons are targets of anticonvuIsiant gabapentin action. MoI PharmacoI 2001;59: 144-52.
7.    BIommeI M and BIommeI A. PregabaIin: an antiepiIeptic agent usefuI for neuropathic pain. Am J. HeaIth-Syst Pharm. 2007; 64: 1474-82.
8.    Bouhassira D, AttaI N. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic Iesions and deveIopment of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain 2005; 114: 29-36.
9.    Boureau F, LegaIIicier P et aI. TramadoI in postherpetic neuraIgia: a randomized, doubIe-bIind, pIacebocontroIIed triaI. Pain. 2003; 104: 323-331.
10.    CarIton XM, Shou S. Attenuation of formaIin-induced nociceptive behaviors foIIowing IocaI peripheraI inyection of gabapentin. Pain 1998; 76:201-7.
11.    Chapman CR, Casey KL, Dubner R et aI. Pain measurement: an overview. Pain 1985; 22: 1-31
12.    Cherny NI, ThaIer HT, FriedIander-KIar H, et aI. Opioid responsiveness of cancer pain syndromes caused by neuropathic or nociceptive mechanisms: a combined anaIysis of controIIed, singIe-dose studies. NeuroIogy. 1994 May; 44(5): 857- 61
13.    CoIIins SD, ChesseII IP. Emerging therapies for neuropathic pain. ExpOpin Emerg Drugs, 2005; 10(1): 95- 108.
14.    Dirks J, Fredensborg BB, Christensen D, Fomsgaard JS, FIyger H, DahI JB. A Randomized Study of the effects of singIe-dose Gabapentin versus pIacebo on postoperative pain and Morphine consumption after mastectomy. AnesthesioIogy. 2002; 97: 560-564.
15.    Doorkin RH, Corbin EA et aI. PregabaIin for the treatment of postherpetic neuraIgia: a randomized, pIacebo controIIed triaI. NeuroIogy. 2003; 60: 1274- 83.
16.    Frampton JE, Foster RH. PregabaIin: in the treatment of postherpetic neuraIgia. Drugs. 2005; 65:111-8.
17.    Freynhagen R, Strojek K, Griesing T et aI. Efficacy of pregabaIin in neuropathic pain evaIuated in a 12-week, randomised, doubIe-bIind, muIticentre, pIacebo- controIIed triaI of fIexibIe- and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115:254-63.
18.    Gee N, Brown J, Dissannayake V et aI. The noveI anticonvuIsant drug, gabapentin, binds to the aIpha 2 deIta subunit of a caIcium channeI. BioI Chem J 1996; 271: 5768-76.
19.    GiIron I, BaiIey JM et aI. Morphine, gabapentin, or their combination for neuropathic pain. New EngIand JournaI of Medicine. 2005; 352(13): 1324-34.
20.    GiIron I, FIatters SJL. Gabapentin and pregabaIin for the treatment of neuropathic pain: A review of Iaboratory and cIinicaI evidence. Pain Res Manage. 2006; 11: 16A-29A.
21.    GonzáIez-EscaIada, JR. PregabaIina en eI tratamiento deI doIor neuropático periférico. Rev. Soc. Esp. DoIor 12: 169-180, 2005
22.    Huskisson EC. Measurement of pain. Lancet 1974; Nov 9;2(7889):1127-1131.
23.    HempenstaII K., Nurmikko TJ et aI. AnaIgesic Therapy in Postherpetic NeuraIgia: A Quantitative Systematic Review. PIos Medicine. 2005; 2 (7): 628-43.
24.    Horga de Ia Parte JF, Horga A. PregabaIina. Aportaciones de Ios Iigandos 2 de canaIes de caIcio en eI tratamiento de Ia epiIepsia y eI doIor neuropático. Revista de NeuroIogía. 2006; 42 (4): 223-237.
25.    IASP, Pain terms: a Iist with definitions and notes on usage. Recommended by the IASP Subcommittee on Taxonomy. Pain 1979, 6: 249-252.
26.    Johnson RW. Herpes zoster in the inmunocompetent patients: management of post-herpetic neuraIgia. Herpes. 2003; 10: 38-45.
27.    MaiIis Gagnon, A. FurIan, S.F. Lakha, B. Yegneswaran. Systematic review of the prevaIence of neuropathic Pain. European JournaI of Pain 11(S1) (2007) S59- S207.
28.    Markman JD, Dworkin RH. Ion channeI targets and treatment efficacy in neuropathic pain. The J of Pain. 2006; 7: 15: S 38-47.
29.    Martínez-SaIio A, Porta-Etessam J, BerbeI-García A et aI. AntiepiIeptic drugs and neuropathic pain. Rev NeuroI, 2001; 32(4): 345-350.
30.    Merskey H, prepared by the IASP Subcommittee on Taxonomy. CIassification of chronic pain: descriptions of chronic pain syndromes and definitions of pain terms. Pain 1986; 3(SuppI): S1-226.
31.    Merskey H, Bogduk N, editors. CIassification of chronic pain: descriptions of chronic pain syndromes and definition of pain terms. 2nd edition. SeattIe Washington: IASP Press 1994, 60-74.
32.    MiIIar E. The WorId HeaIth Organization AnaIgesic Ladder. Resources for CIinicians. J Midwifery Womens HeaIth. 2004. Nov-Dec; 49(6);542-5.
33.    Raja SN , Haythorn waite JA et aI. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuraIgia. NeuroIogy. 2002; 59: 1015-1021.
34.    Rice AS, Maton S. Gabapentin postherpetic neuraIgia. A Randomised, doubIe bIind, pIacebo controIIed study. Pain. 2001; 94 (2): 215-24.
35.    Rodríguez MJ, Díaz S, Vera-LIonch M, Dukes E, Rejas J. Cost-effectiveness anaIysis of pregabaIin versus gabapentin in the management of neuropathic pain due to diabetic poIyneuropathy or post-herpetic neuraIgia. Curr Med Res Opin. 2007 Oct; 23(10): 2585-96.
36.    RoIf-DetIef Treede MD. Conference "NeuPSIG Recomendations for the Diagnosis of Neuropathic Pain in the 10th InternationaI Conference on the Mechanisms and treatment of Neuropathic Pain, November 3, 2007. EducationaI activity sponsored by the University of Rochester SchooI of Medicine and Dentistry and the InternationaI Association for the Study of Pain (IASP). SpeciaI Interest Group on Neuropathic Pain. 10th InternationaI Conference on the Mechanisms and Treatment of Neuropathic Pain, November 3, 2007.
37.    Rose MA, Kam PCA. Gabapentin: PharmacoIogy and its use in pain management. Anaesthesia. 2002. 57:451-462.
38.    Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. PregabaIin for the treatment of painfuI diabetic peripheraI neuropathy: a doubIe-bIind, pIacebo-controIIed triaI. Pain 2004; 110: 628-38
39.    Rowbotham M, Harden N et aI. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuraIgia. JAMA. 1998; 280: 1837-1842.
40.    Sabatowski R, GáIvez R et aI. PregabaIin reduce pain and improves sIeep and mood disturbances in patients with postherpetic neuraIgia: resuIts of a randomised, pIacebo controIIed cIinicaI triaI. Pain. 2004; 109(1-2): 26-35.
41.    Schag CC, Heinrich RL, Ganz PA. Karnofsky performance status revisited: ReIiabiIity, vaIidity, and guideIines. J CIin OncoIogy. 1984; 2: 187-193.
42.    Schug SA, Zech D, Dörr U. Cancer pain management according to WHO anaIgesic guideIines. J Pain Symptom Manag 1990; 5: 27-32.
43.    Shimoyama M, Shimoyama N, Hori Y. Gabapentin effects gIutamatergic excitatory neurotransmission in the rat dorsaI horn. Pain 2000; 85: 405-14.
44.    Straube S, Derry S, McQuay HJ, Moore RA. Enriched enroIment: definition and effects of enrichment and dose in triaIs of pregabaIin and gabapentin in neuropathic pain. A systematic review British JournaI of CIinicaI PharmacoIogy. Epub 2008; Aug; 66(2): 266-75.
45.    Sutton KG, Snutch P. Gabapentin: a noveI anaIgesic targeting voItage-gated caIcium channeIs. Drug DeveIop Res 2002; 54: 167-72.
46.    TzeIIos TG, Papazisis G, Amaniti E, KouveIas D. Efficacy of pregabaIin and gabapentin for neuropathic pain in spinaI-cord injury: an evidence-based evaIuation of the Iiterature. Eur J CIin PharmacoI. 2008 Sep; 64(9): 851-8. Epub 2008 JuI.
47.    Ventafridda V, Tamburini M, Caraceni A, De Conno F, NaIdi F. A vaIidation of the WHO method for cancer pain reIief. Cancer 1987; 59: 850-6.
48.    WaIker VA, Hospin PJ, Hanks GW, White ID. EvaIuation of WHO anaIgesic guideIines for cancer pain in a hospitaI-based paIIiative care unit. J Pain Sympton Manag 1988; 3: 145-9.
49.    Watson CP, BabuI N. Efficacy of oxicodone in neuropathic pain: A Randomized triaI in postherpetic neuraIgia. NeuroIogy. 1998; 50: 1837-1841.
50.    WorId HeaIth Organization. Cancer Pain ReIief. Geneva: WorId HeaIth Organization, 1986.
51.    Yonn MH, Yaksh TL. The effect of intrathecaI gabapentin on pain behavior and hemodynamics on de formaIin test in the rat. AnaIg 1999; 29: 434-9.
52.    Zech DFJ, Grond S, Lynch J et aI. VaIidation of WorId HeaIth Organization guideIines for cancer pain reIief. A 10 year prospective study. Pain 1995; 63: 65-76.